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类异戊二烯

  :类胡萝卜素是一类由类异戊二烯单位构成的碳氢化合物,所述类异戊二烯单位正在该分子的中央以其布列被反转的形式相连。该分子的主链(骨架)由共轭的碳-碳双键和单键构成,且还可能具有侧基。只管也曾以为类胡萝卜素的骨架含有40个碳,但很长一段光阴以后,已了解到类胡萝卜素也可能具有含有少于40个碳原子的碳骨架。盘绕碳-碳双键的4个单键都位于统一平面。借使侧基正在该碳-碳双键的统一侧,所述基团被称为顺式;借使它们位于该碳-碳键的异侧,它们被称为反式。因为存正在豪爽的双键,所以类胡萝卜素形成几何(顺式/反式)异构情景的不妨性很大,且容易正在溶液中爆发异构化。迩来的一系列书是对类胡萝卜素的很众性子等的极好的参考书目(Carotenoids,G.Briton、S.Liaaen-Jensen和H.Pfander编辑,BirkhauserVerlag,Basel,1995,正在此以参考的形式将其全文并入本文中)。很众类胡萝卜素詈骂极性的,所以不溶于水中。这些化合物相当疏水,这使得难以对它们举办配制以用于生物学用处,由于为了溶化它们必需操纵有机溶剂而不是水性溶剂。其它类胡萝卜素是单极性的,并具有皮相活性剂的性子(疏水一面和亲水性极性基团)。如此,这些化合物被吸引到水溶液的皮相而不是溶化正在豪爽液体中。存正在少量的自然双极性类胡萝卜素化合物,这些化合物含有中央疏水一面以及两个极性基团,这两个极性基团各正在该分子的一个末尾。已有报道(Carotenoids,巻1A,283页)类胡萝卜素硫酸盐正在水中具有明显的溶化度,到达了0.4mg/ml。其它可能被以为是双极性的类胡萝卜素也同样不詈骂常溶于水。这些双极性的类胡萝卜蕴涵二醛和二酮。也已报道了藏花酸的联吡啶盐,然而其正在室温正在水中的溶化度小于1mg/ml。其它双极性类胡萝卜素的例子是藏花酸和藏花素(两者都是正在香料藏花中呈现的)。然而,藏花酸只微溶于水。现实上,正在扫数的双极性胡萝卜素中,只要藏花素正在水中显示出明显的溶化度。美邦专禾lj4,176,1794,070,4604,046,8804,038,1444,009,2703,975,5193,965,2613,853,933和3,788,468涉及藏花酸的各样用处。美邦专利5,107,030涉及制备2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛及其衍生物的办法。美邦专利6,060,511涉及反式藏花酸钠(TSC)及其用处。该TSC是通过将自然存正在的藏花与氢氧化钠反响并随后通过提取而制备的。正在Roy等,S/wdUO,213-217(1998)中,出血大鼠(55%血量)正在出血下场后赐与反式藏花酸钠(TSC)丸剂,30分钟后再赐与盐水。整个经TSC统治的动物都存活下来,而扫数比较都死灭。正在TSC组中全身氧耗推广,正在约15分钟后到达平常静止值的75%。Laidig等,JAmChem.Soc.120,9394-9395(1998)涉及TSC的企图模子。通过以水分子盘绕正在模仿的TSC分子边缘对该TSC分子举办水合。水正在TSC相近的重排使得氧分子可能更容易地通过该编制举办扩散。企图的扩散性推广了约30%,这与正在体外以及动物试验中获取的结果相相仿。正在Singer等,CritCareMed28,1968-1972(2000)中,TSC改良了血液动力学状况并正在急性缺氧的大鼠模子中延伸了大鼠的存活。用低氧浓度(10%)的气氛夹杂物诱导缺氧10分钟后赐与动物盐水或TSC。缺氧导致了血流削减,和碱缺失的推广。比较组的6只动物中仅有2只存活下来。统治组都存活下来,并正在逾越两小时的光阴内具有优秀的血液动力学平静性,其后再怠缓消重。

  :本出现涉及双极性反式类胡萝卜素盐化合物、其溶化办法、其制备办法及其操纵办法。这些双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)化合物有益于提升蕴涵人正在内的哺乳动物中红细胞与机体构制之间氧的扩散性。

  本出现涉及双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)化合物以及此类化合物的合成,所述化合物具有以下布局YZ画TCRO-ZY射i:Y=阳离子;Z=与所述阳离子相连合的极性基团,和TCRO=反式类胡萝卜素骨架。本出现还涉及一面BTCS化合物的组合物(蕴涵TSC的组合物),此中展示正在可睹波长规模内的BTCS组合物的水溶液的最岑岭的吸光度除以展示正在紫外线波长规模内的峰的吸光度大于7.0,优选大于7.5,最优选大于8。本出现还涉及一种诊治众种疾病的办法,该办法蕴涵对需求诊治的哺乳动物施用诊治有用量的化合物,该化合物具有式YZ-TCRO-ZY。本出现还蕴涵溶化和合成具有式YZ-TCRO-ZY的化合物的几种办法。本出现还涉及一种用于输送本出现的化合物的吸入器。的确奉行例形式一经呈现一类新的类胡萝卜素和与类胡萝卜素相干的化合物。这些化合物被称为双极性反式类胡萝卜素盐(BTCS)。本出现的化合物本出现涉及一类化合物,即双极性反式类胡萝卜素盐,其容许疏水性类胡萝卜素或与类胡萝卜素相干的骨架溶化于水溶液中;以及制备它们的办法。这些盐的阳离子可能有良众种,但优选钠或钾(它们正在太大批生物编制中被呈现)。合伙具有的美邦专利6,060,511描写了--种用于从藏花着手制备反式藏花酸钠(TSC,一禾中BTCS)的提取办法,正在此以参考的形式将其全文并入本文中。双极性反式类胡萝卜素盐的通用布局为YZ-TCRO-ZY此中Y(正在两末尾可能类似或差异)二阳离子,优选Na+、K+或Li+。Y优选是一价金属离子。Y也可能是有机阳离子,比方R4N、R3S+,此中R是H或d]H2州,此中n为l10,优选16。比方,R可能是甲基、乙基、丙基或丁基。Z(正在两末尾可能类似或差异)=与所述阳离子相连合的极性基团。遴选性地蕴涵类胡萝卜素(或与类胡萝卜素相干的化合物)上的末尾碳,该基团可能是羧基(COCO或CO基团。该基团也可能是硫酸基础团(OS(V)或单磷酸基础团(OP(V)、(OP(OH)02—)、二磷酸基础团、三磷酸基础团或它们的组合。TCRO=直链的反式类胡萝卜素或与类胡萝卜素相干的骨架(优选少于100个碳),其具有侧基(不才文界说)且楷模地包罗共轭的或瓜代的碳-碳双键和单键(正在一个奉行形式中,如正在番茄红素中,TCRO未齐全共轭)。所述侧基楷模地为甲基,但也可能是如以下所筹商的其它基团。正在一个优选的奉行计划中,该骨架的各单位正在该分子的中央以其布列被反转的形式相连。盘绕碳-碳双键的4个单键都位于统一平面。借使侧基正在该碳-碳双键的统一侧,则被称为顺式;借使侧基位于该碳-碳双键的异侧,则被称为反式。本出现的化合物是反式的。顺式异构体普通是无益物并使得扩散性不推广。正在一个奉行计划中,可能操纵其骨架保留直链的反式异构体。反式类胡萝卜素或与类胡萝卜素相干的骨架的例子有formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage10/formula此中侧基X(可能类似或差异)是氢原子(H)或具有10个或少于10个碳(优选4个碳或少于4个碳)的直链或支链基团,该基团遴选性地包罗卤素;或卤素。X的实例有甲基(CH3)乙基(C2H5)含有卤素的烷基(C1C10)比方CH2C1或卤素如Cl或Br。侧基X可能类似或者差异,然而所操纵的X基团必需维护骨架为直链。只管自然界存正在很众类胡萝卜素,然而不存正在类胡萝卜素盐。合伙具有的美邦专利6,060,511涉及反式藏花酸钠(TSC)。该TSC是通过将自然存正在的藏花与氢氧化钠反响并随后通过提取而制备,所述提取紧要遴选反式异构体。BTCS的顺式和反式异构体的存正在可能通过观测溶化于水溶液中的类胡萝卜素样品的紫外线-可睹光谱来确定。给定光谱后,展示正在416nm423nm(数字取决于所操纵的溶剂)的可睹波长规模内的最岑岭的吸光度除以展示正在250nm256nm的紫外线波长规模内的峰的吸光度的值可能被用来确定反式异构体的纯度水准。当BTCS溶化于水中时,可睹波长规模的最岑岭将位于约421nm处,UV波长规模的峰将位于约254nm处。凭据M.Craw禾口bert,PhotochemistryandPhotobiology,巻38(2),241-243(1983)(正在此以参考的形式将该文献全文并入到本文中》,企图结果(正在那种情景下对藏花酸举办了分解)为3.1,正在纯化后该结果增至6.6。操纵被策画用于UV和可睹波长规模的样品池对合伙具有的美邦专利6,060,511的反式藏花酸钠(通过将自然存正在的藏花与氢氧化钠反响并随后通过举办紧要遴选反式异构体的提取而制备的TSC)举办所述Cmw和Lambert分解,所得值均匀约为6.8。对本出现的合成TSC举办该检测,所述比值大于7.0(比方7.08.5),优选大于7.5(比方7.58.5),最优选大于8。看待凭据奉行例5的纠正办法合成的TSC,该比值大于7.4(比方7.48.5)。所合成的物质是更纯的或高度纯化的反式异构体。迩来一经呈现TSC正在室温的水溶性为约10mg/ml,这看待含有如斯长的疏水一面的分子来说是很值得眷注的。还呈现TSC推广了氧通过液体的扩散性。美邦专利6,060,511描写了一种自藏花着手来制备TSC的提取办法;然而,其它双极性类胡萝卜素盐不行操纵类似的顺序来制备,这是由于操纵藏花仅容许单个类胡萝卜素骨架插入到盐中。正在本文中所公然的出现使得可能合成一整类的化合物含有众品种胡萝卜素和与类胡萝卜素相干的骨架的双极性反式类胡萝卜素盐。此类化合物溶于水溶液中并具有有利的生物学用处,比方导致氧的使用推广。这一推广被以为是该双极性反式类胡萝卜素的疏水一面(骨架)影响水分子的连合的才具所致。这有用地使得氧分子正在那一区域更为急速地扩散。溶化本出现的化合物和组合物本出现使得反式类胡萝卜素或与类胡萝卜素相干的骨架分子能溶于水溶液中。以下将叙说新的溶化办法。所述办法合用于任何双极性反式类胡萝卜素盐及其组合物。含有BTCS的盐水灌注液输注豪爽(推断的失血量的3倍)的等渗盐水(也称为心理盐水)行动出血性歇克的诊治办法。所述等渗盐水中每升水含有9克NaCl,使得其一朝被输注到体内不阻挠血浆的离子强度。将TSC增加到该盐水中己经显示生产生了更佳的输注液,然而不行粗略地将TSC粉末与所述盐水夹杂来制备如此的溶液。无论增加众少TSC,约50。/。的TSC溶化于心理盐水中(最众每毫升几毫克),这意味着已经存正在未溶化的TSC颗粒。为了防止这一点,可能通过增加跨越需求量两倍的TSC制备母液,然后离心出未溶化的颗粒。母液的现实构成可能操纵UV-可睹分光术判定。该母液可能被增加到心理盐水中,且TSC保留溶化状况。这一办法可能用于将BTCS溶化正在其它类型的氯化钠溶液以及诸如KC1、Na2S04、乳酸盐等其它盐的溶液中。少量,比方1mg/ml3mg/ml可能以这种形式参与溶液中。碳酸钠稀溶液溶化BTCSBTCS比方TSC溶化正在特别稀的碳酸钠溶液中。可能逐滴增加稀的比方0.00001M0.001M的碳酸钠溶液至去离子水中直至pH为8.0(去离子水的pH值普通为56)。比喻说,50ml去离子水仅需求几滴特别稀的碳酸钠。该碳酸钠-去离子水溶液可以齐全溶化豪爽的TSC(约10mg/ml),鉴于BTCS的类胡罗卜素一面的疏水性,这是值得眷注的。BTCS可能行动粉末与无菌瓶装的碳酸钠水溶液一道供应。然后可将这一浓縮液举办直接打针(可能打针相当少量的具有比血浆更低的离子强度的溶液),或该浓縮液可能被增加到心理盐水中然后再举办打针。借使将TSC溶化于碳酸钠-水溶剂中,然后增加更众类似的溶剂,则TSC保留正在溶液中。正在另一奉行计划中,操纵碳酸氢钠取代碳酸钠。也可能操纵导致去离子水具有碱性pH值的盐。用这一顺序可能获取5mg/ml10mg/ml的类胡萝卜素骨架浓度。水溶化BTCS只管TSC溶于水中(自来水、蒸馏水、去离子水),但这些溶液只正在调剂pH值使得该溶液呈碱性时才平静。TSC正在去离子水(存正在极少量的Na+离子)比正在平常水中更易溶。BTCS比方TSC只溶化于适度去离子的水中,借使将纯净的去离子水增加到该溶液中,所述TSC将重淀出来。BTCS只溶化于适度去离子的水中,然而借使未将pH值调剂至微碱性,特殊的去离子水可能导致BTCS的重淀。溶化BTSC的其它办法所述BTCS可能被配制正在巩固输送的输送编制中。参睹以下本出现的化合物的配制。本出现的双极性反式类胡萝卜素盐的合成以下论述的是可用于合成双极性反式类胡萝卜素盐的新的合成办法。正在合成的各步伐中可能有本范畴手艺职员显而易睹的变动。A.TSC合成可能通过将含有共轭碳-碳双键的对称型Cu)二醛(2,7-二甲基辛-2,4,6-三烯-1,8-二醛)与[3-甲酯基-2-丁烯-1-亚基]三苯基正膦相偶联而合成反式藏花酸钠(TSC)。这导致酿成了藏花酸的反式二甲酯。该二甲酯然后通过皂化用意被转化成为最终的TSC产品。楷模地,皂化是通过用氢氧化钠水溶液或溶于THF(四氢呋喃)中的氢氧化钠来统治酯实现的;然而,正在这种情景下这些办法没有形成最佳的结果。正在这种情景下,可能通过将所述酯与NaOH/甲醇溶液反响而相当好地实现皂化。皂化后,通过真空干燥接管所述TSC。正在这一合成中所操纵的C1Q二醛和三苯基正膦反响物可能经由差异的途径制备。比方,使用Wittig化学法,从溴乙酸乙酯和呋喃着手制备所述C,o二醛。惕各酸是用于制备所需正膦的开始物质。可能通过将差异长度的反响物(比方C,4二醛和三苯基正膦)衔尾正在一道来制备差异长度的类胡萝卜素骨架。这一顺序导致酿成了差异的反式双极性类胡萝卜素盐。也可能举办变动以获取差异的侧基(TSC的侧基有甲基)。以这种形式制备的TSC正在室温以〉10mg/ml的水准溶于水中(用碳酸钠的特别稀释液将pH值调剂至8.0)。其它双极性反式类胡萝卜素盐正在室温可溶于具有中性或更高pH值的水中。本申请所操纵的可溶于意指正在室温每ml水中溶化的量逾越5mg(如以前所提及的那样,类胡萝卜素参考书目指出0.4mg/ml詈骂常明显的溶化度,然而这低于本出现所界说的溶化度)。B.常例合成、类胡萝卜素或与类胡萝卜素相干的布局可能以下形式构修:formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage14/formula屡次反复该挨次(3-甲酯基-2-丁烯-l-亚基)三苯基正膦(或当X不是甲基时的相干化合物)是将类异戊二烯单位(或与类异戊二烯相干的单位)增加到对称型类胡萝卜素(或与类胡萝卜素相干的化合物)的两头的环节前体。这一流程可能被无穷反复。比方,操纵上述的化学办法,反式藏花酸二甲酯可能被还原成相应的对称型二醛。该二醛可能与过量的(3-甲酯基-2-丁烯-l-亚基)三苯基正膦反响以供应相应的二酯。这一合成挨次可能屡次地举办反复。经纠正的合成2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛(2,7-二甲基辛-2,4,6-三烯-1,8-二醛)为了合成TSC的环节中央体。这一环节的前体有3个双键,所以不妨存正在几种异构体。看待TSC而言,全反式异构体(E,E,E-异构体)是一定的。常例合成途径蕴涵11个步伐,产率相对较低,且正在几个步伐被选择性低(参睹奉行例1)。结果,一定伴跟着该途径操纵柱层析来纯化几种中央体。经纠正的合成途径要粗略良众(参睹以下的反响图式)。美邦专利5,107,030(正在此,以参考的形式将整个实质并入到本文中)中所描写的三步办法供应了所述二醛的几何异构体的夹杂物(美邦专利5,107,030未注意到这一夹杂物)。正在奉行例1中所描写的本出现的办法中,通过几次重结晶从甲醇或乙酸乙酯中获取了96%97%的所需异构体(全反式或E,E,E-异构体),产率为59%。本出现的纠正的合成办法蕴涵通过正在妥善的溶剂中,采用亚磺酸(RS02H,此中R是C1C10的直链或支链垸基或芳基(带有庖代、基的苯基))比方对甲苯亚磺酸,将残留的二醛的异构体夹杂物通过异构化转化为所需的反式醛(E,E,E),所述溶剂比方1,4-二噁烷、四氢呋喃或此中的烷基为C1C10的直链或支链垸基中的一个或两个的二烷基醚。获取了纯的所需二醛的特殊8%的产率,将结果一个步伐的总体产率从59%提升到了67%。这一产率的提升极端主要。这一异构化步伐可能加到美邦专利5,107,030的办法的第三个步伐中以获取更高的产率。纠正的合成途径formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage15/formulaformulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage15/formulaformulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage15/formula两种不需求的异构体:formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage15/formulaformulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage15/formula将不需求的二醛异构化为所需二醛formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage15/formula可能通过将二酯溶化正在甲醇中,然后增加碱比方NaOH(此时BTCS的Y是Na+)来实现皂化。或者,可能将所述二酯溶化正在己含有碱的甲醇中。楷模地,NaOH是水溶液(20重量%60重量%),但也可能是固体。可代替甲醇用于溶化所述二酯的有乙醇、丙醇和异丙醇。可能正在各样贸易途径中实现皂化。可能操纵一相或两相系统(一种有机相和一种水相)。也可能凭据上述的办法合成反式藏花酸。其它,与一经对TSC的报道那样,这些BTCS化合物推广了氧通过水的扩散性(这也将取决于插入到终产品中的疏水一面的性子,比方碳链长度),由于类胡萝卜素骨架与水的疏水用意被以为是导致了扩散性的推广。本出现的化合物的配制双极性反式类胡萝卜素盐的浓縮液可能如上述那样通过将其溶化正在碳酸钠的特别稀释液中来制备。所获得的夹杂物然后可能那种形式被操纵,或者可能用心理盐水或其它水溶剂进一步稀释。其它,双极性类胡萝卜素盐的溶液可能通过将该双极性类胡萝卜素盐直接溶化正在盐溶液中并随后除去任何不溶化的物质来制备。所述双极性反式类胡萝卜素盐的干燥式样正在室温是平静的,并可能被永久储蓄。优选地,这种盐的制剂,借使是口服制剂,其正在肠道中被罗致而不是正在胃中被罗致。只管可能孤独施用本出现的化合物,它们也可能行动一种药物制剂的一一面而施用。这种制剂可能蕴涵本范畴手艺职员所已知的药学上可承担的载体以及其它诊治剂(参睹下文)。优选地,该制剂不蕴涵抑止本出现的化合物提升氧的扩散才具的化合物。本出现的化合物和组合物的妥善剂量将取决于被诊治景况的要紧性。看待诊治有用的剂量,其必需具有所需的成绩,即推广氧的扩散性。这将反过来使得与氧相干的参数朝着平常值回归。可能通过任何妥善的途径举办施用,所述途径蕴涵口、鼻、部分、胃肠外(蕴涵皮下、肌内、静脉内、皮内和骨内(intraosseus))、阴道或直肠。优选的施用处径将取决于仔细景况。正在危急景况下优选用吸入途径举办诊治,此时BTCS一定相当急速地进入血流中。所述制剂所以蕴涵了那些适于经此类途径施用的制剂(待雾化的液体或粉末)。将认识到优选的途径可能比方跟着患者的情景和年齿而爆发变动。所述制齐IJ可能简单地以单元剂型比方片剂和继续开释胶囊剂存正在,并可能通过药剂学范畴所公知的办法举办制备和施用。所述制剂可用于BTCS的即释或缓释或控释。参睹比方WO99/15150的控释制剂(正在此以参考的形式将其全文并入本文中)。适于口服施用的本出现的制剂可能独立单元的式样比方丸剂、胶囊剂、扁囊剂或片剂,以粉末剂或颗粒剂的式样,或以溶液、悬浮液或乳剂的式样存正在。适于口服施用的制剂进一步蕴涵锭剂、软锭剂和正在妥善的基质或液体载体中施用的吸入雾剂。用于部分施用到皮肤上的制剂可能是包罗活性剂和药学上可承担的载体的软膏、乳膏、凝胶和糊剂的式样或存正在于透皮的贴剂中。此中载体为固体的适于鼻内施用的制剂蕴涵可能通过鼻通道迅疾吸入而施用的特定尺寸的粉末。可能施用此中载体为液体的合意制剂,比方鼻内喷雾或滴液。适于肠胃外施用的制剂蕴涵水性或非水性的无菌打针液,所述打针液可能包罗抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使得该制剂与意向受体的血液等渗的溶质以及水性或非水性的无菌悬浮液,所述悬浮液可能蕴涵悬浮剂和增稠剂。所述制剂可能存正在于单元剂量或众剂量的容器中,比方密封的安瓿和小瓶;且可能被冻干,只需求正在施用前即刻增加无菌液态载体制如打针用水。打针液和悬浮液可能从无菌的粉末、颗粒和片剂制得。本出现的化合物和组合物的用处良众种状况受到氧到机体构制的输送的担任或介导。本出现的化合物和组合物可能以类似的有用量用于与藏花酸的所述药学操纵类似的药学操纵中参睹美邦专利4,176,1794,070,4604,046,8804,038,1444,009,2703,975,5193,965,2613,853,933和3,788,468这些文献以参考的形式正在此全文并入本文中。一经显示出TSC使得氧通过水溶液的扩散性推广了约30%。TSC推广了缺氧后的哺乳动物中的存活率、推广了缺氧或心理应激后的氧耗、推广了缺氧后的血压、削减了缺氧后血液酸中毒(即削减了血液碱亏损、推广了血液pH值和消重了血浆乳酸水准)、削减了缺氧后的器官毁伤(比方肝脏、肾毁伤)。所以,大地彩票本出现的化合物看待诊治以低氧(缺氧)为特性的哺乳动物(蕴涵人类)疾病/不适比方此中有呼吸道疾病、出血性歇克和血汗管疾病、众器官衰竭(比方因为ARDS脓毒或出血性歇克所致)、慢性肾衰竭、动脉粥样硬化、气肿、哮喘、高血压、脑水肿、乳头状瘤、脊髓毁伤、中风等是有效的。本出现的化合物看待诊治具有上述疾病/不适的患病垂危的哺乳动物也是有效的。其它双极性反式类胡萝卜素盐具有彷佛的性子。如此的化合物也可与其它普通创议用于推广机体中氧使用的办法比方氧疗以及血红卵白或碳氟化合物一道结合操纵。正在本出现的一个奉行计划中,正在施用氧的同时将BTCS施用给患者。或者,可能一道赐与血红卵白或碳氟化合物、和BTSC。正在这些情景中,完成了累加效应。这些盐中的任一种用于诊治所需的最小剂量是氧的扩散性推广时的剂量。本出现的化合物的有用剂量将取决于所诊治的状况、该状况的要紧性、各哺乳动物患者所体现出的阶段和个别特性。然而,剂量将正在每公斤体重约0.001mg约500mg活性化合物的规模内变动,优选正在约每公斤体重0.01mg30mg的规模内变动。优选静脉内施用,但也可能操纵其它打针途径比方肌内、皮下或经吸入。可能举办透皮输送或骨内输送,也可能操纵口服施用。呼吸道疾病双极性反式类胡萝卜素盐也可用于诊治急性和慢性呼吸失调。这些被描写成此中动脉氧分压消重的状况,比方其值为60mmHg70mmHg而不是90mmHg100mmHg的平常值。这种急性和慢性呼吸失调蕴涵气肿、极性肺毁伤(ALI)、极性呼吸贫乏归纳症(ARDS)、慢性壅闭性肺疾患(COPD)和哮喘。当血液中的氧分压低(这是气肿、ARDS和COPD的症状)时,TSC提升了血液中的氧分压值。提升血液中的氧分压减轻了气肿、ARDS和COPD的很众症状。TSC并不诊治病因然而缓解了因为根蒂病因惹起的氧化性应激和毁伤。出血性歇克、出血性歇克以氧耗削减为标识。双极性反式类胡萝卜素盐通过使得更众氧从红细胞扩散到构制中而推广机体的氧耗。已显示TSC推广处于出血性歇克的大鼠的氧耗,况且也显示其抵消歇克的其它症状。本出现的化合物使得低血压升高、使加疾的心率消重并使正在歇克流程中兴盛的血液酸中毒情景逆转。本出现的化合物还消重出血性歇克后的器官毁伤。本出现的化合物可能通过吸入、打针或增加至圭臬苏醒液(林格氏乳酸盐或心理盐水)中来施用以用于诊治出血性歇克。血汗管疾病正在西方文雅中,导致死灭的首要道理是缺血性心脏病。死灭可能由心脏收縮才具的逐步没落或每每因为心脏蓦地放手跳动惹起。心脏性猝死(SCD)蕴涵从症状着手后的60秒起至随后24小时的一段期间。这些死灭普通是急性冠状动脉闭塞(壅闭)或心室纤维性颤动(可由闭塞导致)的结果。当供应心肌的氧亏损时存正在心肌缺血。当冠状动脉血流量相当低时,心肌不行行驶功用并死灭。该肌肉面积被称为被堵塞。最通常地,冠状动脉血流量削减是因为爆发正在冠状动脉中的动脉粥样硬化所导致的。缺血导致机器职能和电职能被衰弱和肌肉细胞毁伤,这不妨导致致死性心率不齐,称为心室纤维性颤动(VF)。正在心室纤维性颤动中,心脏心室的电活性是无序的,所形成的心电图的节律无法则且没有可识其它图形。心室纤维性颤动每每伴跟着心肌缺血和堵塞爆发,且简直老是心脏性猝死的道理。双极性反式类胡萝卜素盐正在诊治心肌缺血中是有利的。普通是心肌堵塞的前兆的动脉粥样硬化和充血性心脏衰竭也可能用这些盐来诊治。缺血双极性反式类胡萝卜素盐正在诊治其它式样的缺血(构制或器官的血流量亏损)比方肾、肝脏、脊髓和脑的缺血(蕴涵歇克)也是有利的。手术手术通常涉及到失血或动脉钳夹(比方旁途手术),这不妨惹起缺血。双极性反式类胡萝卜素盐行动用于手术的预统治或行动手术流程中或手术后的统治是有利的。高血压高血压或血压过高普通与血汗管疾病相干。本出现的化合物可用以消重血压。性能巩固BTCS巩固需氧代谢,推广正在步行、跑步、举重等流程中的氧耗,也推广了耐受性。创伤性脑毁伤创伤性脑毁伤之后的缺血使得脑毁伤加重。BTCS推广撞击毁伤(部分或扩散性毁伤)后正在脑构制中的氧水准。撞击毁伤的例子蕴涵汽车/摩托车事件和摔倒。当操纵高氧诊治时,BTCS也推广了抵达平常脑构制的氧量。阿尔茨海默氏病正在阿尔茨海默氏病中,BTCS推广脑的氧耗水准,所以减轻了阿尔茨海默氏病的症状。血流量和氧耗消重至低于正在非痴呆的晚年人中所观望到的水准的约30%,Wurtman,ScientificAmerican,巻252,1985。BTCS所导致的脑中的氧耗水准的推广也削减了追忆亏损。糖尿病BTCS看待诊治糖尿病的并发症比方溃疡、坏疽和糖尿病性视网膜病是有益的。用高压氧呼吸统治能更好地治愈糖尿病性足部溃疡,M.Kalani等,JournalofDiabetesItsComplications,Vol16,No.2,153-158,2002。BTCS同样有助于与低氧压力相合的糖尿病性视网膜病的并发症,Denninghoff等,DiabetesTechnologyTherapeutics,Vol.2,No.1,111-113,2000。其它用处双极性反式类胡萝卜素盐也能用于诊治脊髓毁伤、脑水肿、血亏和皮肤乳头状瘤。正在扫数情景中,它们都减轻了病情,使病情缓解。据信这是操纵双极性反式类胡萝卜素盐所导致的氧耗推广的结果。其它,双极性反式类胡萝卜素盐也能用以推广其它心理学上的主要分子比方葡萄糖、C02或NO的扩散。BTCS也扫除衍生于氧的自正在基。以下奉行例是注明性的,而非对本出现的组合物和办法的局部。其它对本范畴手艺职员而言显而易睹的普通爆发的对浩繁前提和参数的妥善修削和合适性变动也正在本出现的精神和规模内。奉行例1反式藏花酸钠的合成formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage21/formula通过将含有共轭碳-碳双键的对称型C1Q二醛与[3-甲酯基-2-丁烯-1-亚基]三苯基正膦相偶联而合成了反式藏花酸钠。然后将这一产品用NaOH/甲醇溶液举办皂化。将溶化于乙酸乙酯中的三苯膦(trephenylphosphine,浓度为约2mol/L)怠缓增加到溴乙酸乙酯中。判袂并用碱统治后,可能用碘甲垸对该产品举办统治,接着用碱统治以酿成正膦。正在该情景中,待酿成类胡萝卜素骨架的基础化合物可能自环状化合物比方呋喃着手制备。呋喃与溴和甲醇反响,随晚进程遴选性脱质子化步伐酿成单醛。该单醛随后与正膦相偶联。酸性前提使其它二甲縮醛基团脱珍惜以供应逛离的醛。这一化合物随后再次与上述类似的正膦反响以形成二乙基二酯。该酯基被还原为醇,并随后举办氧化(比方用Mn02氧化)获得二醛式样的Cu)骨架。该二醛随后与由惕各酸制备的正膦举办反响。正在酸性前提下用甲醇对所述惕各酸举办酯化以形成甲酯,随后举办溴化步伐。结果酿成了烯丙型溴化物异构体,并可使用结晶将其判袂出来。随后用氢氧化钠统治所需溴化物而获得所需正膦。然后将该正膦和所述CK)二醛溶化正在溶剂比方甲苯或苯中,并举办回流。除去溶剂后,所得产品以粉末的式样被判袂出来并随后用40°/。的NaOH/甲醇夹杂物举办皂化以酿成TSC。;*氺*按17个步伐的合成挨次制备反式藏花酸钠1(TSC),总产率为1.5%。以溴乙酸乙酯、呋喃和惕各酸行动开始物质制备到了总量4.1g的TSC。从藏花酸二甲酯的皂化而合成了反式藏花酸钠(TSC),所述藏花酸二甲酯的制备是基于由Buchta和Andreei所报道的总合成。制备藏花酸二甲酯后的合成政策是基于对称型31。二醛(2,7-二甲基辛-2,4,6-三烯-1,8-二醛)与(3-甲酯基-2-丁烯-l-亚基)三苯基正膦的偶联。只管最初Buchta和Andree的著作1的题目为TheTotalSynthesisoffrara-2,2-Bisdimethyl-crocetin-dimethylesterandfnara-Crocetin-dimethylester,但该著作并未报道试验细节以及产率。进程对文献的寻常检索后呈现了适于天生Cu)二醛和正膦的各步伐的顺序。结果,以溴乙酸乙酯、呋喃和惕各酸行动开始物质按17步伐的挨次制备到了总产率为1.5%的TSC。使用Wittig化学办法从溴乙酸乙酯2和呋喃3制备所述Ck)対称型二醛。用三苯基膦和碘甲烷统治溴乙酸乙酯以供应正膦6:a.TPP、EtOAc,92%b.1NNaOH、CH2C12c.CH3I、CH2C12d.1NNaOH、CH2C12。第一步的产率相当高,为92%。正在该挨次中后续步伐的定量因为正膦4和膦鐺盐5的性子所以很繁复。这两种化合物都詈骂常粘的浆液,当正在挽回蒸发器中举办浓縮时形成豪爽的泡沫。这两种化合物可能被简单地行动二氯甲烷溶液举办统治,正膦6的总产率从定性方面来说是可承担的(推断为逾越75%)。用溴将呋喃开环以供应富马醛双(二甲縮醛)8。3formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage23/formulae.Br2、MeOH、Na2C03,77%f.大孔树脂(Amberlyst)15、H20、丙酮,72%。正在酸性前提下对双(二甲縮醛)8单脱珍惜4天生了醛9,然后将该醛9与正膦6偶联以45%的产率供应10。操纵酸性前提对二甲縮醛10脱珍惜。用正膦6统治11天生二酯12。所述酯基团被DIBAL-H还原为醇并随后用Mn02举办氧化以天生Cu)二醛14。通过NMR(核磁共振)数据确定14的反式立体化学。更加地,该化合物的Q对称性供应了13C核磁共振谱中的5个希望的共振,且^核磁共振谱正在S9.54(1H)、7.07(2H)和1.95(3H)处显示出信号。g.CH2C12,45%h.大孔树脂15、H20、丙酮,42%65%i.6,CH2C12,50%81%j.DIBAL-H已烷,75%81%k.Mn02、丙酮,26%58%。步伐hk中的产率规模响应了从最初的摸索究到界限反响正在判袂上的纠正。惕各酸15正在4个步伐的挨次中被转化为正膦20。对15的Fisher酯化供应了甲酯16。与NBS的反响供应了59%的Y-溴代惕各酸甲酯、和26%的a-溴代惕各酸甲酯的夹杂物,而且其余物质为未反响的开始物质。基于己报道的文献5希望能酿成区域异构体。正在以下步伐中,将磷鐵盐的cx/Y夹杂物重结晶以供应所需的Y-膦鎿溴化物19(6)。随后用氢氧化钠统治获得正膦20。formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage24/formulaI.H2S04、MeOH,42%m.NBS、苯甲酰过氧化物,59%n.TPP、C6H6,40%o.NaOH、H20,81%。正膦20和C,。二醛14通过正在苯中回流而互相偶联6。藏花酸二甲酯21以血色粉末的式样被判袂出来。甲酯的皂化被外明比预期的要困困难众。用2eq.(当量)NaOH的THF/H20溶液于室温对酯21举办统治和回流并未使原料爆发调动。溶化度看上去是一个很主要的题目,所以增加了吡啶。这确实溶化了大大批的固体,然而使吡啶和2.5NNaOH的夹杂物举办回流没有产临蓐物。圭臬的THF/2.5NNaOH皂化前提对所述酯也没有影响。结果,用40%的NaOH/甲醇回流住宿外明是获胜的,天生了橙色固体的TSC1。formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage24/formulap.C6H6,回流,H、40%的NaOH水溶液(aq.NaOH),58%65%。实验将TSC溶化以获得核磁共振谱。然而,TSC结果上不行溶于大大批的常用有机溶剂(氯仿、DMSO、吡啶、甲醇、丙酮和冰醋酸)中。通过红外线(IR)、紫外线(UV)、高压液相色谱(HPLC)和元素分解对从这一顺序制备的TSC举办外征。IR显示于1544cm—1和1402cm—1处的特性性吸光度(与共轭的羧酸盐相相仿)。UV和HPLC与线。元素分解给出了得意值。该反响挨次的总产率为1.5%(基于呋喃)。将该合成详述于下扫数试剂和化学成品都购自Aldrich或Sigma,且除非更加指出以汲取时的状况操纵。溶剂购自FisherScientific,为ACS试剂或HPLC级且没有进一步纯化即操纵。无水溶剂以Sure/Seal瓶装式样购自Aldrich,而且直接操纵而未进一步纯化。去离子水获自室内Culligan水统治编制。正在Mel-TempII上获取熔点并未校正。正在Perkin-Elmer1600FTIR分光光度计上测定红外光谱。操纵5mm众核探针正在JEOLFX90Q分光计上测定核磁谱,所述探针凭据样本的性子具有内部或外部氘锁。质子和碳核磁共振化学位移被分离指定为相看待TMS或氘代溶剂。磷核磁共振谱普通正在质子去偶形式中举办,该形式中以5%的磷酸水溶液的同轴插入管行动外标。正在装备有火焰离子化检测器和HewlettPackard3394A积分仪的Varian3700气相色谱仪上通过气相色谱举办常例分解以评估反响历程或推断产品构成。用氦载气将1微升溶液注入到15米的DB5柱(0.53mmID和1.5pm膜厚)上,操纵温度顺序,以20。C/分钟,从5(TC升温到250°C,并于25(TC保留10分钟。楷模地,打针器和检测器的温度普通设定为250°C。正在Baker-flex2.5cmX7.5cm硅胶平板长进行薄层层析,所述平板凭据检测办法的差异具有或不具有荧光指示剂(1B2或1B2-F)。通过紫外线检测睁开板上的组分。兀素分解由QuantitativeTechnologies,Inc.,Whitehouse,N.J举办。[(乙酯基)亚甲基]三苯基正膦(4)2(ACL-G29-1)将三苯膦(235.6g,0.90mol)溶化正在EtOAc(540ml)中。扫数固体整个溶化需求大约30分钟。该流程是吸热的(当境况温度为2(TC时,溶液冷却至13。C)。正在1.5小时的期间内逐滴参与于EtOAc(400ml)中的溴乙酸乙酯溶液(100ml,0.90mol)。正在增加的流程中酿成了白色的重淀物。于境况温度(18°C)搅拌住宿(20h)。通过用豪爽的Et20真空过滤漂洗将固体征求起来。于45C正在线mol)。核磁共振与文献报道值相仿。将该固体溶化正在二氯甲垸(3L)中,并用1MNaOH(3.6L)正在12L的烧瓶中激烈振荡45分钟举办统治。有机层被判袂出来,用特殊的二氯甲垸(2X1L)萃取水相。将有机层干燥(MgS04)并浓縮直至剩下约1L的量。取出少量物质并通过H核磁共振举办检测,结果呈现与文献报道值是相仿的。碘化三苯基膦鎗(5)2CACL画G29画2)当正在冰浴中冷却反响瓶时,用碘甲烷(64.0ml,1.03mol)统治来自ACL-G29-1的物质。当增加下场时(1h),通过TLC(硅胶,10%MeOH/CHCl3)对反响夹杂物举办检测,结果显示残留了相当豪爽的开始物质。除去冰浴,1.5h后通过TLC对反响夹杂物举办检测,基于紧要条带(开始物条带(s.m.streaked))的密实性,看上去反响是齐全的。正在挽回蒸发器大将反响夹杂物浓縮,当大大批溶剂被除去时,产品着手起泡沫并延伸至蒸汽管。形成的膦鑰盐5是一种相当浓厚的浆液,其以二氯甲烷溶液的式样存储以有利于统治。因为5的性子,该物质不决量。三苯基正膦(6)2(ACL-G29國2A)一一面5溶化正在CH2C12(350ml)中,并与1MNaOH(50(Xml)激烈搅拌45分钟。有机层被判袂出来,用CH2Cl2(2X100ml)提取水相。将统一的有机层干燥(MgS04)并浓縮以天生8.0g黄色固体6。H核磁共振谱与文献报道值相相仿。富马醛双(二甲縮醛)(8)3(ACL-G29-3)将无水MeOH(650ml)与呋喃(88.0g,1.29mol)的溶液正在氮气中冷却至_45°C。正在2.5小期间间以维护S-45C的速度逐滴地参与溴溶液(68.0ml,1.32mol)。容许该血色的溶液正在2.5小期间间温度晋升至-l(TC,并再保留2小时。该反响夹杂物是淡琥珀色。增加5gNa2C03天生了相当豪爽的溢出气体和4X:的放热。用干冰将该反响夹杂物冷却,将结余的Na2C03(总量210g)正在50分钟时候内参与。于-l(TC保留住宿后(11小时),去除冷浴且容许所述反响夹杂物升温至室温并搅拌20小时。通过真空过滤将盐除去,用维格罗柱真空蒸馏滤出液直至大约除去150ml滤出液。特殊的盐被重淀出来并惹起蒸馏罐凶猛暴沸。过滤后,再蒸馏其它150ml,更众的盐从溶液中重淀出来。激烈的暴沸再次是一个题目。将蒸馏釜冷却、过滤,用Et20(400ml)对滤液举办统治并通过真空过滤将重淀物除去。征求到起码120g的盐(早期形成的盐不经定量而甩掉)。于25C用水抽气机将大大批Et20正在挽回蒸发器上除去。用维格罗柱从头举办蒸馏,征求到175.2g(产率76.9%)了解、无色的液体8,沸点86-92X:/9托(文献为85-9(TC/15托)。核磁共振谱与所希望的产品相仿。GC分解81.9%纯。富马醛单(二甲縮醛)(9)4(ACL-G29-4)将富马醛双(二甲縮醛)8(5.29g,0.03mol)溶化正在丙酮(120ml)中。接踵参与H20(1.80ml)和大孔树脂15(1.20g)。将该夹杂物激烈搅拌5分钟,然后举办过滤以除去树脂。正在这段光阴中,溶液从无色改动为黄色。滤液正在挽回蒸发器上于室温浓縮,浅褐色残留物正在kugdrohr(37。C/200毫托)上蒸馏以天生2.80g黄色液体9,产率71.8%。当最初蒸馏釜爆发暴沸时,损失了少量的物质。核磁共振谱与所希望产品相仿,GC分解指示为80。/。纯。CACL-G29-7)将富马醛双(二甲縮醛)8(72.1g,0.41mol)溶化正在丙酮(1600ml)中。增加H20(25.0ml)和大孔树脂15(16.7g,用丙酮预洗涤)。将该夹杂物激烈搅拌5分钟,然后举办过滤以除去酸性树脂。该反响夹杂物呈浅黄色,较先前大界限制备物尤其浅。GC分解显示为34.5。/。的产品和46.1%开始物。用树脂再统治5分钟。00分解显示为59.5%的产品和21.7%开始物。用树脂再统治10分钟(总光阴为20分钟)。GC分解显示73.9%的产品和2.0%开始物。于室温下,将滤液正在挽回蒸发器举办浓縮以供应一种褐色的油54g。真空蒸馏天生了一种黄绿色的油34.48g。GC分解显示为64.7%纯(8.22分钟),带有17.5%(9.00分钟)和6.9%(9.14分钟)的紧要杂质。净接管产量为22.3g(0.17mol)。通过GC对前馏分举办分解,结果显示詈骂常不整洁的物质。(ACL-G29-13)将大孔树脂15(8.61g)正在丙酮(100ml)中搅动30分钟并通过过滤举办征求。将縮醛8(35.0g,0.16mol)溶化正在乙腈(620ml)中,并同时举办机器搅拌,参与酸性树脂和去离子水(10.0ml,0.55mol)。通过TLC(10:3,正己烷Et20)对该反响流程举办监控,15分钟后大大批的开始物质已被转化。20分钟后,仅检测到微量的二甲縮醛。通过过滤将树脂除去,并正在S4(TC的温度正在挽回蒸发器上对滤液举办浓縮。将该粗制产品加载到Biotage柱(7.5X9.0cm)上,用含有15%Et20的己垸举办洗脱以获得产品19.8g,产率65%。6,6-二甲氧基-2-甲基己-2,4-二烯酸酯(IO)2(ACL-G29陽5)将内鐵盐6(7.80g,22mmo1)溶化正在二氯甲烷(65ml)中。参与富马醛单(二甲縮醛)9(2.80g,17mmo1)溶液并将该溶液搅拌住宿。于减压前提下,正在挽回蒸发器上除去溶剂。粗产物的核磁共振指示存正在所需产品。一朝静止下来就天生晶体(臆想为氧化三苯基膦)。将该固体(通过线g)正在石油醚中混为浆液并举办过滤、。将滤液浓縮以天生一种带有固体重淀物的黄色的油,将该重淀物溶化于二氯甲烷(15ml)中并正在Biotage4cmX7.5cm柱长进行色谱,用二氯甲烷举办洗脱以天生了1.8g黄色的油10,产率为50%。该黄色的油的^核磁共振谱与文献报道值相相仿,然而残留了微量的二氯甲垸(0.75eq),所以将该物质置于挽回蒸发器上45分钟。质地削减至1.5g,产率40.6%,且二氯甲烷共振消亡。GC分解的紧要峰形成正在12.6分钟,87.5%(50°C,保留5min,20°C/min升温至250°C的最终温度)。(ACL-G29-6)将内鐵盐6的溶液(59.2g,0.16mmo1)溶化正在二氯甲烷(650ml)中,将该溶液正在冰浴中冷却并参与9(25.7g,0.19mol)的溶液。将该溶液搅拌住宿使冰浴得以融解。TLC(正己烷恐20,10:3)说明起码有3种其它的化合物睁开后与产品相当亲切处。通过GC分解对醛举办检测的结果说明为50%纯。将溶剂除去以天生固体/油的夹杂物。CACL-G29-8)将内鑰盐6(59.2g,0.16mmo1)和縮醛9(0.19mol)正在二氯甲烷(1.1L)中偶联并如上述举办统治获得80g黄绿色的油。将一一面粗反响夹杂物(最初的80g中的4.13g)置于库式蒸馏器(kugelrohr)上并正在5CTC/250毫托的前提下举办蒸馏。浓縮获取2.28g的无色的油,核磁共振说明其为初始的醛,而1.85g的产品IO仍保存正在蒸馏釜中。正在50°C/200毫托的前提下举办库式(kugelrohr)蒸馏从豪爽的粗产品中除去挥发性因素(净重35g)。2_甲基_6—氧代_己_2,4_二烯酸乙酯(ii)2(ACL-G29-9)畴昔自试验蒸馏釜的縮醛10(ACL-G29-8,1.85g,9mmo1)溶化正在丙酮(33ml)中。参与去离子水(0.50ml)和大孔树脂15(0.35g,以丙酮预洗涤)。搅拌该夹杂物20分钟。过滤并正在挽回蒸发器长进行浓缩以天生1.53g黄绿色的油。正在4.5cmX7cm的Biotage柱长进行色谱,并用含有15。/。Et20的己垸举办洗脱。这一系统供应的是不齐全的判袂,然而判袂出0.32g的紧要产品,并对之举办分解;iH核磁共振谱与享献值相相仿,IR(1711,1682cm)与所需产品相相仿。GC95.6%。接管到其它的0.35g产品,然而其或众或少地掺杂有极性物质。iH核磁共振谱显示为相当整洁的物质。GC90.6%。产率42%。2,7-二甲基辛-2,4,6-三烯-1,8-二酸二乙酯(12)2(ACL-G29-10)畴昔自G29-9的醛11(0.65g,3.5mmo1)溶化正在二氯甲垸中并举办磁性搅拌。参与内鐵盐(1.59g,4.4mmo1)。该淡黄绿色溶液正在几分钟内变为深暗的黄色。IO分钟后举办TLC,结果说明开始物质简直被齐全花费。搅拌20小时后,通过一面填充硅胶的移液管对反响夹杂物(褐色的溶液)过滤。将滤液浓縮以形成褐色的固体。用少量CHCl3将该固体溶化正在含有5%Et20的己垸中。正在4cmX7.5cm的Biotage柱长进行色谱,用含有5%Et20的己烷举办洗脱。判袂出0.45g白色结晶固体的紧要产品,产率50%。H核磁共振谱与文献报道数据相相仿。(ACL-G29-14)色谱纯化后,如上所述制备21.8g的特殊量的12,产率为81.6%。H核磁共振谱与所需产品相相仿。2,7-二甲基辛-2,4,6-三烯-l,8-二醇(13)2(ACL-G29-11)将二酯12(0.45g,1.8mmo1)溶化正在无水己烷(15.0ml)中。看上去似乎极少物质溶化了,然而该夹杂物相当浑浊。当正在-78C浴中冷却该夹杂物时,更众的物质着手从溶液中显现出来。将纯的DIBAL-H(2.50ml)溶化正在无水己垸中(总体积10.0ml),而且当正在干冰浴中冷却所述二酯时此中的一一面(大约2ml)被不显著地虹吸到反响夹杂物中。增加特殊量的DIBAL-H溶液直至增加的总量达5.0ml(6.7mmol)。将该(302浴升温。搅拌2小时50分钟后,TLC说明所述二酯被齐全花费。浴温被调剂至-2(TC,容许正在20分钟内升温至(TC。用0/硅胶(2ml/7g)夹杂物统治30分钟。参与K2C03和MgS04。过滤以除去固体并用二氯甲烷举办彻底漂洗。举办浓縮以天生0.14g的白色固体,产率50%。注:TLCRf=0.21(5%MeOH/CHCl3)极性很强。用二氯甲垸漂洗不妨亏损接管到整个产品。H核磁共振谱与文献报道值相相仿。(ACL-G29-15)将所述二酯(5.4g,21mmo1)溶化正在无水己垸中(175ml,低溶化度),正在-78。C浴中举办冷却并用DIBAL-H溶液(14.5ml,50ml无水己烷中)统治35分钟。正在增加流程中观望到气体激烈形成。所得浆液的颜色最初从白色变为暗黄色,当参与特殊的DIBAL-H时,样色变浅。正在2小时内使升温至-40。C,然后蜕变至-28浴中住宿。用1120/硅胶(4ml/14.4g)的均质夹杂物统治该反响夹杂物30分钟。参与MgS04(7.5g)和K2C03(5.1g),并将该反响夹杂物从冷却浴中移走。搅拌20分钟,然后正在烧结的玻璃漏斗中举办过滤。用二氯甲烷洗涤所得固体,这使得酿成相当豪爽的重淀物。当安放于挽回蒸发器上时举办升温而溶化了重淀出的固体。用EtOAc(4X75ml)洗涤残留正在烧结的玻璃漏斗上的固体并浓縮滤液。CH2Cl2漂洗供应了1.7g浅黄色固体,H核磁共振与文献报道值相相仿;EtOAc漂供应了1.0g乳白色的固体,H核磁共振与文献报道值相相仿;共接管了2.7g,产率75%。(ACL-G29-17)于N2中将所述二酯(16.4g,6.5mmo1)正在无水己烷(500ml)举办搅拌,并冷却至-78。C。正在1小期间间参与DIBAL-H(45ml,253mmol)的己垸(150ml)溶液。使升温至-3(TC并搅拌住宿(总光阴17.5小时)。参与H20/硅胶(12.3g/43.7g)的均质夹杂物,手动涡旋该夹杂物45分钟。参与K2C03(15.5g)和MgS04(23.5g)。再涡旋30分钟。正在烧结的玻璃漏斗中举办过滤,用二氯甲烷举办漂洗(酿成ppt级,臆想是由蒸发式冷却所致),并浓縮滤液。用EtOAc(约100ml—份,总体积2L)洗涤该固体几遍并与原始滤液统一。浓縮以天生8.9g的黄色固体,粗产率81%。H核磁共振谱与所需产品相相仿。2,7-二甲基辛-2,4,6-三烯-1,8-二醛(14)2(ACL-G29-12)正在N2中正在冰浴中冷却Mn02(7.80g,90mmo1)浆液。通过移液管参与行动丙酮溶液(5.0ml)的二醇13(0.14g,0.8mmol)溶液。将特殊的2.0ml丙酮用以漂洗烧瓶并实现蜕变。搅拌该反响夹杂物的同时容许冰浴融解住宿。通过过滤经Hyflo将固体除去并举办浓縮以形成黄色固体。用最小量的CHCl3将该物质溶化正在10。/。的Et2O/己垸中,并将其施加到硅胶柱(30mmX190mm)上并用10%的Et20/己烷洗脱。当洗脱该产品时,可能跟踪行动黄色带的该产品,判袂到37mg浅黄色固体14,产率26%。核磁共振谱与文献报道值相相仿。(ACL-G29-16)正在N2中正在冰浴中冷却二醇13(2.70g,16mmo1)的丙酮(500ml)溶液,正在20分钟时候内一份一份地参与MnO2(60.0g,0.69mol。当将该反响夹杂物搅拌住宿时,容许冰浴融解。经Hyflo过滤该反响夹杂物,并浓縮滤液以形成1.6g的黄色固体,粗产率61%。H核磁共振谱与文献报道值相相仿。将该粗制的黄色固体溶化正在二氯甲垸中(同时增加少量含有10%Et2O的己垸),并装填到4X7.5cmBiotage硅胶柱上。先用含有10%醚的己烷(1L)洗脱,然后用极性巩固的含有15%Et20己烷(1L)和含有20%Et2O的己烷(0.5L)洗脱。接管到1.0g黄色固体,产率38%。核磁共振谱与所需产品相相仿。(ACL-G29-21)正在N2中正在冰浴中冷却溶于丙酮(500ml)中的二醇(9.31g,60mmol)溶液。参与Mn02(100g,1.15mol),并搅拌该反响夹杂物住宿同时容许冰浴融解。24小时后通过红外线检测,呈现酿成了明显量的产品,但仍存正在相当众的醇。增加特殊50g氧化剂并络续再搅拌住宿。过滤一一面的反响夹杂物并通过&核磁共振举办检测,凭据开始物质的花费,该反响看上去一经实现。经Hyflo垫过滤余下的反响夹杂物,并用丙酮彻底地漂洗。浓縮以天生深黄色的固体。与40ml苯共沸后于4(TC正在线小时,然后于室温住宿。接管量为5.28g,产率58%。H核磁共振和红外线光谱与所需产品相相仿。惕各酸甲酯(16)正在装有架设的搅拌器、冷凝器和温度计的2L的三颈烧瓶中V将溶于900ml甲醇中的惕各酸15(89.8g;0.9mol)和5ml浓硫酸(0.09mol)溶液加热回流20小时。将该溶液冷却至25C,并正在挽回蒸发器上于30°C和27inHg真空的前提下气提过量的甲醇。对接管的甲醇蒸馏物的GLC分解说明产品位于塔顶馏分(overheads)中。将所得的两相、浅褐色浓縮物溶化正在500ml中,并接踵用250ml水、250ml10%碳酸氢钠水溶液和250ml饱和盐水洗涤。通过无水碳酸钾干燥该醚溶液,将其过滤并正在挽回蒸发器上于25。C和17inHg线%)靠拢无色的油的粗惕各酸甲酯。GLC分解显示出了一种紧要的挥发性产品,相对开始的惕各酸的滞留光阴3.8分钟其滞留光阴为2.7分钟。正在CDC13中举办的质子核磁共振显示出了奉陪微量的污染的希望信号1.79ppm(d,3H),1.83(s,3H),3.73(s,3H),6.86(q,6.6Hz)。IR(纯KBr):正在1718cm—1处的酯羰基。该油的操纵与不才一步伐中的操纵类似。Y-溴惕各酸甲酯(17)5正在装备有高架搅拌器、温度计和冷凝器的1L的四颈烧瓶中,将溶于500ml四氯化碳中的粗制惕各酸甲酯(43.6g;0.38mol)、N-溴丁二酰亚胺(68g;0.38mol)和70%的苯甲酰过氧化物(5.34g;0.015mol)的搅拌夹杂物加热回流两小时。冷却至2(TC后,吸滤出不溶的丁二酰亚胺(38.lg,100%接管)。用250ml水洗涤滤液3次,通过MgS04干燥,然后正在25°C、26inHg真空的前提下于挽回蒸发器长进行气提以天生78.8g的黄色的油。正在CDCl3中对该油举办的质子核磁共振形成了繁复的核磁共振谱。用于所需Y-溴代酯的亚甲基质子被归属于以4.04ppm(8.6Hz)为中央的双峰,而(x-溴代异构体的类似质子被归属于4.24ppm处的单峰。这些信号的质子积分以及从1.6ppm至2.0ppm的甲基众重峰表示了以下构成(mol%):Y-溴代酯59%a-溴代酯26%开始物质:15%将这一粗制的油不举办任何纯化而用于下一步伐中。也仅操纵0.87当量的N-溴丁二酰亚胺,以0.05mol的界限,正在其他前提类似的景况下举办这一反响。基于其质子核磁共振谱,推断这一粗制的油的组分为52%的Y-溴代酯、24%的a-溴代酯和23%未反响的惕各酸甲酯。对这一油举办的GLC分解略更繁复,显示出了其它的次要因素。Y-溴惕各酸甲酯的三苯基膦鐵盐(19)6正在装备有温度计、100ml的恒压加料漏斗和衔尾到静态氮编制的冷凝器的2L的四颈烧瓶中,正在1.75小期间间内逐滴参与溶于350ml苯中的三苯基膦(95g;0.36mol)来统治溶于350ml苯中的粗制?溴惕各酸甲酯(78.8g)的搅拌溶液。正在其它境况前提下,该夹杂物的温度是放热的从24C稍升至27C。增加后,激烈搅拌该反响夹杂物住宿以供应一种白色固体的浆液,该浆液含有粘附到所述烧瓶壁上的微黄色的胶。将该白色固体吸滤到烧结的玻璃漏斗上,而不阻挠所述微黄色的胶。用100ml苯洗涤所述烧瓶两次并将洗涤液倾倒正在过滤器上。用50ml苯洗涤滤饼,然后用50ml己垸洗涤滤饼两次。正在境况温度下将湿滤饼正在线小时。正在加热的前提下将干燥的白色粉末[93g;mp=125°C(理会(dec.))]溶化正在150ml乙腈中获得澄清的黄色溶液。将300ml乙酸乙酯增加到这一热溶液中,正在增加了约100ml乙酸乙酯后该产品着手结晶。将烧瓶存储正在冰箱中住宿。吸滤产品并用最小量的比例为1:2的乙腈和乙酸乙酯溶液洗涤;45.0g,mp=187°C190°C(理会),文献mp=183°C(理会)。从10ml乙腈和20ml乙酸乙酯中重结晶反响烧瓶中的胶粘固体。同样,特殊的固体从苯母液中住宿重淀出来。以类似的形式过滤和重结晶这些固体。将两个样本都冷冻2小时,并举办吸滤以获得特殊13.3g的正在挽回蒸发器上气提该苯滤液,将黄色的油溶化正在10ml乙腈中,并用20ml乙酸乙酯举办重淀。将浆液存储正在冰箱中住宿以获得行动白色固体的特殊产品;4.6g,m.p.l85°C187°C(理会)。所需的行动白色固体的膦鑰盐的总产量为62.9g或基于粗制惕各酸甲酯的产率为36.2%。质子核磁共振(CDC13,TMS)ppm1.55(d,4Hz,3H),3.57(s,3H),4.9(dd,15.8和7.9Hz,2H),6,55(宽q,6.6-7.9Hz,1H),7.4-7.9(m,15H)。质子去偶的磷核磁共振(CDCl3,5。/。H3P04水溶液同轴外标)22.08ppm。部分碳核磁共振(CDC13):C02CH3(166.6ppm,d,JCP=3Hz),烯属CH(117.5ppm,d,JCP=86.1Hz),C02CH3(52.0ppm),Ph3P-CH2(25.4ppm,d,JCP=50.6Hz)和CH3(13.4ppm,d,JCP=2.4Hz)。一面IR(KBr片):酯羰基正在1711cm—处。三苯基正膦相偶结合成反式降胭脂树酸钾。该化合物的制备与先前所列的对反式藏花酸钠的制备相仿佛,差异之处正在于用合意的环状布局调换开始物质呋喃。然后用KOH/甲醇溶液对这一产品举办皂化。奉行例3更长的BTCS的合成NaOOCCOONa曱基曱基曱基曱基通过将含有共轭的碳-碳双键的对称型C^二醛参与到过量的[3-甲酯基_2_丁烯_1-亚基]三苯基正膦中来合成上述化合物。该化合物的制备与先前所列的对反式藏花酸钠的制备相仿佛,差异之处正在于用合意的环状布局调换开始物质呋喃。然后用比方色谱如此的顺序判袂该反式40-碳产品。然后用NaOH/甲醇溶液对这一产品举办皂化。奉行例4通过吸入施用TSC经吸入途径对大鼠施用TSC。直接将TSC送入10只大鼠的肺部。这是通过将管子插入到气管中并用约3ml6ml的气氛对0.2ml的TSC溶液(溶于稀碳酸钠溶液中的TSC)举办雾化实现的。看待扫数的探究剂量(0.5mg/kg2mg/kg),正在给药后1分钟内约20%的药物存正在于血流中。看待0.8mg/kg1.6mg/kg的剂量,所述药物正在血流中存正在起码2小时。纠正的合成办法2-丁烯基-l,4-二膦酸四乙酯的制备C4H6C12C1Mol.Wt.:125.00formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage39/formula给250ml的三颈烧瓶装备涂覆有特氟隆的热电偶、60ml的恒压添料漏斗和粗略的蒸馏头。正在氮气境况中,用受JKem担任器担任的加热罩于140。C加热纯的亚磷酸三乙酯(59ml;0.344mol)。正在93分钟的时候内,正在134。C144。C的前提下,逐滴参与反式1,4-二氯-2-丁烯(26.9g;0.215mol)和亚磷酸三乙酯(35ml;0.204mol)的溶液。然后将该澄清的溶液正在氮气中于14(TC存储。37分钟后,看待1ml乙酸乙酯中的均分试样(l滴)举办气相色谱分解,结果显示出所需产品、中央产品和两种开始物质。于14(TC举办15.5小时后,均分试样(0.5mlEtOAc中的1滴)的气相色谱分解显示出所需产品,且没有可检测到的开始二氯化物或中央产品。16小时后,正在氮气中将该浅黄色溶液冷却至室温。正在带有双球式汲取器的库式蒸馏器中对该浅黄色的油举办蒸馏,并正在于25t:10(TC和0.1托0.2托的前提下正在干冰-丙酮浴中将球式汲取器进一步举办冷却以获取行动前馏分的无色的油(14.8g)。气相色谱显示正在库式蒸馏罐中仅有产品。正在14(TC和0.1托0.15托的前提下正在库式蒸馏器中对这一浅琥珀色的油举办蒸馏而获得66.45g的无色油式样的蒸馏物(产率94.1%)。气相色谱显示只要一种挥发性组分。GC-MS分解说明这一组分即为所需产品,正在328m/z处给出小的分子离子峰,正在191m/z处给出根底离子峰(P03Et2的损失)。质子核磁共振与所需产品相相仿。碳核磁共振与所需双(膦酸二酯)相相仿,显示出仅有与烯丙基碳的长途巧合(W-巧合)安好常碳-磷巧合。罐中的残留物为0.8g浅黄色的油。1,1,8,8-四甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯的制备正在氮气境况中,接踵用无水碳酸钾(10.2g;73.8mmol)和粉末状氢氧化钠(1.25g;31.2mmo1)统治于10ml甲苯和10ml环己垸中的反式-2-丁烯基-l,4-二膦酸四乙酯(3.3g;10.0mmol)、丙酮醛二甲縮醛(2.6ml;2L5mmo1)的磁力搅拌夹杂物。该溶液立地变为黄色。正在氮气中于境况温度搅拌所得浆液。该反响怠缓放热,正在约25分钟后到达最高值38C。同样,酿成了胶粘的重淀物,其阻塞了磁力搅拌。2.5小时后,该黄橙色溶液的均分试样(0.5ml甲苯中的1滴)的气相色谱显示出两种开始物质和3种其它新因素。乂正在境况温度于16.75小时后,该橙色溶液的均分试样(0.5ml甲苯中的1滴)的气相色谱显示仅有少量的开始双(膦酸二酯)。正在冰浴中冷却所得的具有胶粘物的橙色夹杂物(不行搅拌),并用100ml的10。/。NaCl水溶液使其放手反响。通过操纵刮铲将固体溶化正在该水溶液中。然后用200ml的比例为1:1的醚:己烷举办提取。用10。/。NaCl水溶液(200ml)洗涤有机层,然后再用饱和盐水(100ml)举办洗涤。通过Na2S04干燥该无色有机层。气相色谱显示出3种紧要组分,没有可检测到的开始物质双(膦酸二酯)。薄层层析显示出两个紧要雀斑和一个次要雀斑。吸滤除去Na2S04并用醚举办洗涤。于35。C正在挽回蒸发器上浓縮滤液而获得1.8g无色的油。GC-MS分解显示这3种紧要的挥发性组分是异构产品,正在256m/z处给出分子离子峰,正在75m/z处给出根底离子峰[(MeO)2CFT]。质子核磁共振的结果与奉陪有其它未判定的杂质的异构产品的夹杂物相相仿。粗产品的产率=70.3%。1,1,8,8-四甲氧基-2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯的制备formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage41/formula接踵用无水碳酸钾(196g;1.42mol)和粉末状氢氧化钠(24.0g;0.60mol)统治于200ml甲苯和200ml环己烷中的反式-2-丁烯基-l,4-二膦酸四乙酯(63.2g;0.19mol)、丙酮醛二甲縮醛(50ml;0.41mol)的机器搅拌夹杂物。该溶液立地变为黄色。正在氮气中于境况温度搅拌所得浆液。该反响正在约ii分钟后放热至6rc,正在冰浴中冷却该搅拌夹杂物使温度降至35i:。正在29。C35C的前提下4.7小时后,均分试样(0.5ml甲苯中的3滴)的气相色谱分解显示没有开始的二(膦酸酯)。约5小时后,正在冰浴中将该夹杂物冷却至13°C,并当温度升至3(TC时参与10%氯化钠水溶液(400ml)。参与更众的10%氯化钠水溶液(1,500ml),并用3,000ml的比例为1:1的醚:己烷提取该夹杂物。用10W氯化钠水溶液(2X1,000ml)洗涤带色的黄色有机层,然后用饱和盐水(l,OOOml)举办洗涤。通过Na2S04将该带色的黄色有机层干燥,过滤并于3(TC正在挽回蒸发器长进行.浓縮而获得43.4g浅黄色的油。气相色谱显示出3种紧要组分,其包罗该夹杂物的89%,而没有可检测到的开始二(膦酸酯)。TLC分解显示出一种紧要组分和3种次要组分。质子核磁共振显示出异构产品和甲苯。正在5(TC和0.2托的前提下正在库式蒸馏器上对该油举办进一步的蒸发30分钟,获得31.9g的产品。质子核磁共振显示出异构的二(縮醛)产品而没有可检测到的甲苯。产率=65.5%。以更高的有用负载制备2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage42/formula正在氮气境况中,用受Jkem担任器通过涂覆有特氟隆的热电偶担任的加热罩正在45T前提下加热于四氢呋喃(160ml)、水(80ml)和冰醋酸(320ml)中的粗制1,1,8,8-四甲氧基2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯异构体(31.9g;124.4mmol)的磁力搅拌溶液(9:03am)。约30分钟后,i亥夹杂物放热达最高温度54t:,然后回到45。C的设定值。3小时后,均分试样(0.5mlTHF中的3滴)气相色谱显示出极少残留的开始物质、两种紧要产品和一种次要产品。正在冰浴中将该黄色的反响溶液冷却至21°C,然后用4:1的醚:二氯甲烷(2,000ml)举办稀释。然后接踵用20%NaCl水溶液(2,000mlX2)、4:1的20%NaCl水溶液1M的NaOH水溶液(2,000mlX3)1和20%的NaCl水溶液(1,000mlX2)洗涤这一溶液(注:头两次洗涤彰彰除去了乙酸,由于pH值呈中性。第三次洗涤变为血色且仍为碱性,这说明除去了副产品)。通过MgS04将黄色有机层干燥,过滤并正在挽回蒸发器长进行浓縮而获得18.9g黄色固体。气相色谱显示出一种紧要因素和一种次要成离开始二(縮醛)。TLC分解显示出一个紧要雀斑和几个次要的、极性更强的杂质。将该固体溶化正在250ml回流甲醇中、冷却至室温然后正在冰浴中冷却1小时。对该浆液吸滤获得14.15g的黄色柔滑针状物。气相色谱显示出95:5的异构的二醛的夹杂物。用200ml回流甲醇对该固体再次举办重结晶,冷却至室温,然后正在冰箱中冷却住宿。吸滤所述浆液并用制冷器冷冻过的甲醇举办洗涤而获得11.2g黄色针状物。气相色谱显示出97:3的异构的二醛的夹杂物。TLC分解显示出-一个雀斑。于45C的前提下,将该针状物正在线°C156°C。文献2-mp^61。C162。C(注2DictionaryofOrganicCompounds,第10版2,Sept,2002)。质子核磁共振和碳核磁共振与所需的对称型二醛相仿。将两份来自重结晶的甲醇滤液统一正在一道。薄层层析图显示生产物和其他的杂质。将滤液浓縮,并征求如下几个成效物。tablecomplextableseeoriginaldocumentpage43/column/rowtable成效物2和3:将这些统一的成效物溶化正在20ml的回流乙酸乙酯中,冷却到室温,然后正在制冷器中冷却1小时。吸滤所述浆液并用制冷器冷冻过的乙酸乙酯举办洗涤而获得1.95g黄色针状物。气相色谱显示出86:14的异构体夹杂物。将该固体正在乙酸乙酯(10ml)中举办重结晶而获得1.55g黄色针状物。气相色谱显示出92:8的异构体比率。从乙酸乙酯(10ml)举办第3次重结晶供应了1.25g黄色针状物。mp=152°C154°C。气相色谱显示出96:4的异构体比率。质子核磁共振确以为所需二醛。GC-MS分解与所需二醛相相仿,显示出164m/z处的显著的M+离子峰和91mZz处的根底离子峰。将乙酸乙酯滤液与来自甲醇滤液的黄色固体(成效物4)统一正在一道,并于挽回蒸发器长进行浓縮而获得6.0g的黄色固体。气相色谱显示出比例为53:34的两种异构体的夹杂物及其他杂质。将该固体溶化正在100ml二氯甲垸中,并参与Davisil级643硅胶(35.5g)。于35C正在挽回蒸发器上对该夹杂物举办气提。然后将硅胶及其吸附的物质参与Biotage编制的进样组件,所述编制已包罗玻,棉的塞子和一层沙。然后用滤纸盖室庐述硅胶。用溶剂夹杂物将Biotage75S柱预湿,所述夹杂物的径向压力为35psi以及溶剂压为20psi。用85:15的正己垸乙酸乙酯(6,000ml)洗脱所述柱。获取蕴涵预湿阶段正在内的1,000ml空位体积。基于薄层层析分解征求并统一获得250ml馏分。如下述,正在挽回蒸发器上于35。C浓縮这些馏分。tablecomplextableseeoriginaldocumentpage44/column/rowtable馏分5-10:正在正己烷中将所述黄色固体浆液化并举办吸滤而获得2.5g浅黄色的固体。气相色谱显示出比率为67:33的二醛异构体夹杂物。96%97%的E,E,E-二醛的总产量=10.75+1.25=12.0g(产率58.8%)。用对甲苯亚磺酸将2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛异构化formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage44/formula正在氮气境况中,加热回流2,7-二甲基-2,4,6-辛三烯二醛及其非所需异构体(2.5g;15.2mmol)的2:1异构夹杂物、4-甲苯亚磺酸(0.35g;2.2mmol)和50ml无水l,4-二噁烷15分钟。将一均分试样(7滴)稀释正在0.5ml的比例为4:1的醚:二氯甲烷中,并通过K2C03举办干燥。气相色谱显示出所需异构体和其非所需异构体的91:9的夹杂物。正在室温冷却住宿后,将所得浆液溶化正在]00ml的比例为4:1的醚:二氯甲垸中,并接踵用水(50mlX3)、0.2M的NaOH水溶液(50ml)、水(50mlX2)和饱和盐水(50mlX3)洗漆。正在分层后,将结余的废液层(raglayer)溶化正在二氯甲烷中。通过MgS04将统一的有机层干燥,过滤并正在挽回蒸发器上于40C举办浓縮而获得2.2g橙色固体。气相色谱显示出所需二醛与非所需异构体的比率为93:7。将该固体正在己垸中浆液化,并举办吸滤以供应2.15g的橙色固体。通过冷却至30C40然后置于制冷器中冷却1小时将这一固体从20ml回流乙酸乙酯中重结晶。对该浆液举办吸滤并用制冷器冷冻过的乙酸乙酯举办洗涤而获得1.65g黄橙色的针状物。mp=158°C160°C。文献mp=161°C162°C。气相色谱显示出所需二醛与非所需异构体的比率为96:4。质子核磁共振和碳核磁共振与所需的二醛异构体相相仿。正在130分钟的时候内,逐滴参与纯亚硫酰氯(397ml;5.44mol)统治于3,000ml甲醇中的惕各酸(397.35g;3.97mol)的机器搅拌溶液,不举办外部冷却,80分钟后温度从14。C上升至5(TC。一均分试样的气相色谱显示已齐全转化为酯,没有可检测到的惕各酸。正在境况温度下搅拌1小时后,正在大气压前提下通过镀银的带真空夹层的Vigreux柱(400mmX20mm)对该溶液举办蒸馏。2小时内,罐温为58°C63°C时征求紧要处于57°C6rC的冷凝物630ml。气相色谱显示正在蒸馏物中存正在豪爽的甲酯。用出力较低的柱(30cmX2cmw/凹槽更少)互换所述Vigreux柱以加快蒸馏速率。正在2.25小时内,正在罐温为69t:7rc时,征求头温为65。C69。C的蒸馏物1,300ml。气相色谱显示正在蒸馏物中存正在明显的甲酯。络续常压蒸馏直至罐温到达87。C,正在此时候正在2小时内征求头温为69。C83。C的蒸馏物975ml。气相色谱显示,与更早期的馏分比拟该蒸馏物中存正在明显更豪爽的甲酯。用醚(300ml和200ml)提取罐中的黄色两相夹杂物,通过K2C03举办干燥,过滤和正在挽回蒸发器上于25i:浓縮而获得132.6g的橙色油(产率29.3%)。气相色谱显示生产物。质子核磁共振和碳核磁共振与带有微量的所需产品相相仿。该醚冷凝物的气相色谱显示正在塔顶馏分中存正在极少甲酯。蒸馏物3:正在挽回蒸发器上于25。C浓縮第3种甲醇蒸馏物(975ml)而获得两相夹杂物(100mll50ml)。用醚(100ml和50ml)提取该夹杂物,通过K2C03举办干燥。用亚硫酰氯正在甲醇中按比例放大制备惕各酸甲酯蒸馏物2:正在挽回蒸发器上于25t:浓縮第2种甲醇蒸馏物(1,300ml)而获得两相夹杂物(30ml50ml)。用醚(2X50ml)提取该夹杂物,通过K2C03举办干燥。将蒸馏物2和蒸馏物3的浓縮的醚提取物统一,吸滤并正在挽回蒸发器上于25。C浓縮而获得77.3g无色的油。质子核磁共振和碳核磁共振与以前的所需甲酯的光谱相成家。总产量=132.6+77.3=209.9g(46.3%)。或者,1)惕各酸甲酯可从Alfa、Lancaster或Acros商购。和2)可能凭据JOC,64,8051-8053(1999)举办试验以制备膦鐺盐。惕各酸甲酯的溴化formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage46/formula用1L的库式球形汲取器正在5L的反响烧瓶与回流冷凝器间加热回流(78。C81。C)于2,000ml四氯化碳中的惕各酸甲酯(209.9g;1.84mol)、N-溴丁二酰亚胺(327.5g;1.84mol)和70%苯甲酰过氧化物(3.2g;0.009mol)的机器搅拌夹杂物。2小时后,放手回流,取下加热罩并紧闭搅拌器。扫数固体都漂浮正在CCU溶液上,这说明丁二酰亚胺带有的NBS可粗心不计。正在冰浴中将该浆液冷却至2(TC并举办吸滤以供应180.7g的乳白色固体。不举办洗涤。用水(1LX3)洗涤该黄色滤液,通过MgS04举办干燥。气相色谱显示出开始物质惕各酸甲酯和两种一溴化物的比率约为1:2:1并带有其他次要组分。滤除MgS04后,正在挽回蒸发器上于35。C浓縮该浅黄色滤液而获得327.1g浅黄色的油。质子核磁共振和气相色谱说明存正在以下构成tablecomplextableseeoriginaldocumentpage46/column/rowtable安排举办50%分解的所需产品的产率=46.0%。该油的操纵与不才一步伐中的操纵类似。以稍高的有用负载使Y-溴代惕各酸甲酯与三苯基膦正在乙腈中举办按比例放大反响formulacomplexformulaseeoriginaldocumentpage47/formula正在氮气境况中,正在5L的四颈烧瓶中,机器搅拌于1,300ml无水乙腈中的Y-溴代惕各酸甲酯(322.6g;85%烯丙型溴化物;1.42mol)的粗制夹杂物。正在4小时的时候内逐滴增加2,000ml溶于乙酸乙酯中的三苯基膦(387.0g;1.48mol)溶液。正在增加流程中,正在头75分钟增加了约40%后温度从22。C升至最高温度30°C。正在120分钟时候增加了约60%的三苯基膦溶液后,溶液变得混淆,并正在后续增加中继续将固体重淀出来。增加后,用乙酸乙酯(600ml)漂洗漏斗并将之追参与反响夹杂物中。正在境况温度下搅拌该乳状的浆液过周末。吸滤该白色浆液并用2:1的乙酸乙酯:乙腈(150mlX3)洗涤滤饼。于4(TC正在真空干燥箱中干燥该白色固体(352.55g)4小时(2小时后恒重),获得322.55g产品。mp=187°C188°C(理会)。文献mp=183°C(理会)。质子核磁共振和碳核磁共振与以前的所需膦鑰盐的光谱相符。LC-MS分解显示出一种紧要组分,其正在正离子形式(positivemode)中的电喷射质谱与所需膦鑰盐相一。


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